恒遠(yuǎn)生物報(bào)道：南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了肝星狀細(xì)胞(HSC)活化和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一：CUGBP1-IFN-γ mRNA的相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，調(diào)控這個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)通過激活內(nèi)源性抗肝纖維化信號(hào)治療肝纖維化的目的。
這一研究成果公布在Nature communications雜志上，這項(xiàng)研究由南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐強(qiáng)課題組完成，通訊作者為吳旭東、吳雪豐和徐強(qiáng)教授，*作者為吳興新和吳旭東。徐強(qiáng)教授是南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，教育部長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者。主要從事免疫藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等領(lǐng)域的研究。
肝纖維化是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段，是慢性病毒性肝炎及肥胖相關(guān)的脂肪肝病導(dǎo)致死亡的主要原因。迄今為止，對(duì)于肝纖維化仍缺少理想的治療方法和治療藥物，究其原因，人們對(duì)于肝纖維化發(fā)生發(fā)展機(jī)理的認(rèn)識(shí)不足，治療肝纖維化缺少合適的切入點(diǎn)。
徐強(qiáng)課題組針對(duì)肝纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞——肝星狀細(xì)胞(HSC)，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控其活化和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一——CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，調(diào)控這個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)通過激活內(nèi)源性抗肝纖維化信號(hào)治療肝纖維化的目的。
HSC的活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，TGF-β信號(hào)是其活化的主要通路。現(xiàn)有抗肝纖維化療法多以拮抗HSC為靶標(biāo)，包括抑制其增殖、促進(jìn)其凋亡以及阻斷TGF-β信號(hào)等，但鮮有以其轉(zhuǎn)歸為調(diào)控目標(biāo)的纖維化治療。目前已知，多種信號(hào)參與調(diào)控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纖維化因子，直接誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞活化、轉(zhuǎn)化及分泌膠原，而IFN-γ信號(hào)則可通過直接抑制肝星狀細(xì)胞的活化來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。一般來(lái)說，TGF-β信號(hào)和IFN-γ信號(hào)的平衡有利于HSC維持穩(wěn)態(tài)，使其進(jìn)行可控性的適度活化。當(dāng)發(fā)生肝纖維化時(shí)，促纖維化信號(hào)與抗纖維化信號(hào)處于失衡狀態(tài)，HSC中促纖維化的TGF-β信號(hào)占主導(dǎo)，而抗纖維化的IFN-γ信號(hào)則很難檢測(cè)到。
徐強(qiáng)課題組在研究中發(fā)現(xiàn)小分子化合物梣酮可以抑制HSC的活化，特別令人感興趣的是，梣酮可誘導(dǎo)TGF-β活化的HSC表達(dá)內(nèi)源性IFN-γ。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)梣酮可以降低RNA結(jié)合蛋白CUGBP1的表達(dá)。借助這一發(fā)現(xiàn)他們提出肝HSC活化的新假說：正常肝臟的HSC低表達(dá)CUGBP1，其IFN-γ信號(hào)不受抑制; HSC在活化啟動(dòng)階段時(shí)，IFN-γ信號(hào)尚可控制細(xì)胞活化，使其恢復(fù)穩(wěn)態(tài);慢性肝病時(shí)HSC高表達(dá)CUGBP1，后者能抑制IFN-γ信號(hào)，進(jìn)而使得TGF-β信號(hào)難以控制，導(dǎo)致HSC的持久活化，促進(jìn)肝纖維化。
這個(gè)新假說通過以下實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)：
1、證明CUGBP1 表達(dá)與肝纖維化患者的纖維化階段成正比。動(dòng)物肝纖維化模型中證實(shí)，這種CUGBP1選擇性地高表達(dá)于HSC中，而不在肝巨噬細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和NK細(xì)胞等其他細(xì)胞中;
2、TGF-β通過p38 MAPK途徑促進(jìn)HSC中 CUGBP1的表達(dá) ;
3、CUGBP1通過抑制IFN-γ表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn) HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接結(jié)合于IFN-γ mRNA的GRE序列從而使其降解;
4、梣酮通過下調(diào)HSC中CUGBP1表達(dá)并提高HSC中IFN-γ表達(dá)改善肝纖維化;
5、在細(xì)胞和動(dòng)物模型中敲低或過表達(dá)CUGBP1可選擇性地調(diào)節(jié)HSC中IFN-γ的水平，從而影響HSC的活化或恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。
這項(xiàng)研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于，發(fā)現(xiàn)了肝星狀細(xì)胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)新環(huán)路，而CUGBP1及其與IFN-γ mRNA相互作用是HSC中TGF-β和IFN-γ這兩條功能相反的信號(hào)通路、構(gòu)成上述新環(huán)路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，并借助小分子化合物梣酮，實(shí)現(xiàn)了從新的切入點(diǎn)調(diào)控肝星狀細(xì)胞活化和穩(wěn)態(tài)，為肝纖維化的治療提供了新策略。
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